Диагностические возможности применения фекального кальпротектина у пациенток с воспалительными заболеваниями кишечника в период беременности

(обзор литературы и клинические наблюдения)

Успенская Ю.Б., Белогубова С.Ю.
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России, г. Москва (ректор – акад. РАН, профессор П.В.Глыбочко)

Введение

Язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) – хронические прогрессирующие воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) неизвестной этиологии, для которых характерно длительное прогрессирующее течение с чередованием периодов обострений и ремиссии. Для диагностики ВЗК, контроля их течения и оценки ответа на терапию используются клиническая оценка симптомов, лабораторные, эндоскопические, лучевые методы диагностики и морфоло- гическое исследование. Для определения степени выраженности воспалительного процесса в кишечнике применяются оценочные индексы клиниче- ской активности ЯК и БК (индекс Беста, индекс Harvey-Bradshaw, Рахмилевича, Мейо), суммирующие симптомы, данные клинического обследования и неспецифические лабораторные маркеры воспаления. Вместе с тем использование индексов клинической активности в рутинной врачебной практике не всегда объективно отражает выраженность воспаления слизистой оболочки кишечной стенки. Применение эндоскопических методов обследования бывает сопряжено как с техническими сложностями, так и с высокой стоимостью и зачастую плохой переносимостью пациентами. В связи с этим, продолжается поиск адекватных маркеров воспалительного процесса, которые были бы простыми в исполнении и интерпретации, а также экономически выгодными при частом повторном определении. Такими биомаркерами активности кишечного воспаления являются различные биологические субстанции, выделяемые из кала. Среди них кальпротектин, лактоферрин, неоптерин, гемоглобин, металлопротеиназы, металлопироксидазы, поли- морфноядерная эластаза, М-2-пируваткиназа и др. Наибольший опыт и доказательная база накоплены в отношении фекального кальпротектина (ФК). Кальпротектин был впервые описан Fagerhol и соавт. в 1980 г. Кальпротектин представляет собой кальций и цинксвязывающий протеин, состоящий из двух тяжелых и одной легкой полипептидной цепей. Основным источником кальпротектина являются нейтрофильные гранулоциты, а также моноциты и макрофаги. Кальпротектин достаточно стабилен и может сохраняться в каловых массах при комнатной температуре до 7 суток. Активное воспаление при ЯК и БК сопровождается рекрутингом иммунных клеток из кровотока и их миграцией в воспаленную слизистую оболочку кишки и ее инфильтрацией. Через кишечную стенку полиморфноядерные лейкоциты проникают в просвет кишечника, в связи с чем кальпротектин определяется в каловых массах в концентрациях, напрямую зависящих от степени инфильтрации кишечной стенки. ФК может повышаться при целом ряде заболеваний: дивертикулярная болезнь, инфекционная диарея, целиакия, рак толстой кишки, пищевая аллергия, коллагенозный колит, реакция «трансплантат против хозяина», ятрогениях (прием ингибиторов протонной помпы, нестероидных противовоспалительных средств, после лучевой терапии) и т.д. В клинической практике определение ФК используется, преимущественно, для диагностики и дифференциальной диагностики ВЗК и синдрома раздраженного кишечника (СРК), контроля активности и эффективности лечения и прогнозирования реактивации ВЗК.

Оценка фекального кальпротектина для диагностики активности ВЗК и прогнозирования рецидивов

В настоящее время целью терапии ВЗК является не только отсутствие симптомов ВЗК, но и достижение заживления слизистой оболочки кишки. Контроль заживления слизистой может осуществляться при проведении повторных эндоскопических и гистологических исследований, что, безусловно, не всегда является целесообразным и выполнимым. В связи с этим в качестве дополнительного объективного диагностического метода, отражающего степень воспаления и заживления слизистой оболочки, используется определение неинвазивных маркеров, и, в первую очередь, ФК. У пациентов с ВЗК ФК показал себя надежным маркером активности воспалительного процесса в кишечнике. При этом значения ФК в большей степени коррелируют с эндоскопической и гистологической активностью и незначительно – с клинической активностью ЯК и БК. Диагностическое значение этой корреляции очень высоко, поскольку и в отсутствии симптомов может продолжаться клинически неявный воспалительный процесс, приводящий к прогрессированию повреждений кишечника. Согласно данным метаанализа 13 исследований, проведенного в 2014 г., ФК признан надежным маркером активности ВЗК. Возможность использования ФК в качестве предиктора обострения ВЗК была продемонстрирована в ряде работ последних лет. В метаанализе 6 про- спективных исследований продемонстрирована высокая специфичность и чувствительность этого биомаркера в прогнозировании реактивации ЯК и БК (78% и 73%, соответственно).

Высокие показатели ФК на фоне клинической ремиссии ВЗК ассоциированы со значительным риском обострения ВЗК в течение ближайших 12 месяцев. Вместе с тем, информативность значений ФК выше для ЯК и БК в форме колита или илеоколита, и меньше в отношении илеита. В исследовании Louis et al. концентрация ФК свыше 300 мкг/г признана независимым фактором риска обострения заболевания. По мнению DeVos и соавт. ФК оказался лучшим предиктором реактивации ЯК у пациентов, получающих терапию инфликсимабом.

При оценке ФК каждые 4 мес., его уровни, превышающие 300 мг/г, свидетельствовали о скором возникновении обострения. Вместе с тем, уровни ФК<40 мг/г подтверждали глубокую ремиссию ЯК. В недавно опубликованных результатах исследования Kostas A. и соавт. подтверждена высокая диагностическая ценность определения ФК у пациентов с ВЗК при краткосрочном прогнозировании реактивации воспалительного процесса (свыше 261 мкг/г с AUC=0,901, чувствительность 87,2%, специфичность 85,3%, P<0,001) и повреждения слизистой оболочки (свыше 174 мкг/г с AUC=0,956, чувствительность 91,9%, специфичность 87,2%, P<0,001) [22]. При этом ФК оказался более точным предиктором обострения, чем СРБ. Тем не менее, комбинированная оценка повышения уровня ФК свыше верхних допустимых границ в комбинации с повышением СРБ значительно увеличивает специфичность прогнозирования обострения ВЗК (95,1% против 85,3%) и определения эндоскопической активности (100% против 87,2%). Таким образом, ФК является предиктором активации воспалительного процесса в кишечнике, задолго до появления неспецифических системных маркеров воспаления и клинических проявлений.

Диагностическое значение определения ФК во время беременности

Беременные пациентки с ВЗК представляют собой группу, требующую особого внимания клиницистов. Это связано с высоким риском осложнений беременности (невынашивание, преждевременные роды, внутриутробная задержка роста плода), вероятность развития которых напрямую зависит от степени активности воспалительного процесса в кишечнике. Ремиссия ЯК и БК на момент зачатия и на протяжении беременности позволяет минимизировать риск неблагоприятных исходов беременности. Таким образом, контроль над заболеванием на протяжении беременности является необходимым условием благополучного течения и завершения периода гестации. Вместе с тем беременность существенно сужает круг диагностических возможностей для оценки выраженности воспаления в кишечнике. Сложность оценки активности ВЗК у беременных определяется вариабельностью и снижением специфичности и информативности общепринятых лабораторных маркеров активности воспалительного процесса (гемоглобин, лейкоциты, альбумин, СОЭ) из-за физиологически обусловленного у них изменения этих параметров. Частое снижение уровней гемоглобина и альбумина во время беременности является отражением физиологической гемодилюции, а лейкоцитоз и ускорение СОЭ – нормальными лабораторными отклонениями, свойственными периоду беременности. Уменьшение чувствительности при диагностике ВЗК во время беременности отмечена и для C-реактивного белка (СРБ): около 25% беременных пациенток с нормальными показателями СРБ имеют эндоскопические признаки активности воспаления слизистой оболочки кишки.

Колоноскопия, являющаяся золотым стандартом в диагностике и оценке активности ВЗК, помимо технических трудностей во второй половине беременности может быть сопряжена с неоправданным риском осложнений у беременных. Лучевые методы диагностики, связанные с рентгеновским излучением, ассоциированы с повышенным риском мутагенных и тератогенных эффектов. В связи с этим, принимая во внимание простоту и неинвазивность, использование оценки ФК у беременных представляется чрезвычайно перспектиным.

Однако до недавнего времени было не ясно, изменяется ли уровень ФК во время беременности, подобно неспецифически м маркерам воспаления. За последние годы был проведен ряд исследований, посвященных изучению влияния беременности на концентрацию и информативность ФК и, следовательно, возможности использования его как объективного маркера воспаления в этот период. В работе Bálint A. и соавт. подтвердилось отсутствие значимых изменений концентрации ФК в кале у здоровых женщин на протяжении всех триместров беременности. Так, средняя концентрация ФК в первом триместре составила 32,5 мкг/г у женщин, 30,4 мкг/г – во втором триместре, 43,6 мкг/г – в третьем триместре. В целом средняя концентрация ФК составила 36,9 мкг/г и не отличалась от таковой у небеременных здоровых женщин (p=0,99). В этой же работе у беременных пациенток с активными ВЗК средняя концентрация ФК составила 877,9 мкг/г, тогда как у женщин с ремиссией – 210,7 мкг/г. Уровень ФК был статистически достоверно выше у беременных пациенток с активным течением ВЗК, чем у беременных (p<0,001) и у небеременных здоровых женщин (p<0,001). Результаты не выявили значимого различия между концентрациями ФК у беременных пациенток с неактивной фазой заболевания, здоровыми беременными (p=0,99) и здоровыми небеременными женщинами (p=0,99). Таким образом, данные результаты подтверждают информативность ФК в качестве маркера активности ВЗК у беременных пациенток. Аналогичные данные в отношении отсутствия изменения информативности ФК во время беременности были получены в проспективном исследовании Shitrit A. и соавт., включившем 33 пациентки с БК и ЯК. Заслуживающим внимания оказалось отсутствие взаимосвязей ФК с клиническими проявлениями, уровнями альбумина, СОЭ и СРБ (p=0,285, p=0,986, p=0,327 и p=0,491, соот- ветственно). Вероятно, это может быть связано с вышеописанным влиянием беременности на показатели СРБ, СОЭ и альбумина крови. В то же время в проведенном Schweistein H. и соавт. исследовании, включившем 57 беременных пациенток с ВЗК, была обнаружена положительная корреляция ФК с индексом активности болезни Крона (CDAI) (r=0,60), а также с показателем Майо (r=0,77) [37]. Обратные данные в отношении информативности индексов клинической активности (ИКА) и их корреляции с ФК были получены в опубликованном в 2017 г. исследовании, включившем 46 пациенток с ВЗК. Результаты исследования подтвердили сохранение диагностической информативности ФК у беременных пациенток во всех триместрах гестации и после родов. Клинически значимыми оказались концентрации ФК свыше 250 мкг/г. При этом уровень ФК не коррелировал показателями ИАК. Авторы предполагают, что физиологические адаптационные изменения во время беременности могут оказывать влияние на информативность ИКА. Примечательно, что уровень СРБ коррелировал с показателями ФК лишь во II триместре беременности. Иллюстрацией возможностей использования оценки ФК в период беременности являются следующие клинические примеры.

Клиническое наблюдение 1

Пациентка, Н., 29 лет. Из анамнеза известно, что пациентка в течение 5 лет страдает болезнью Крона в форме илеоколита тяжелого течения с перианальными поражениями (перианальный абсцесс) и наличием гормональной резистентности. В течение последних 2 лет больная получала комбинированную терапию генно-инженерным биологическим препаратом (ГИБП) и тиопурином (инфликсимаб и азатиоприн), что позволило достигнуть наступления клинической, эндоскопи-ческой и лабораторной ремиссии. Данная беременность наступила самопроизвольно и была незапланированной. По желанию женщины беременность была пролонгирована. Согласно современным рекомендациям международных экспертных организаций (ECCO – европейская организация по изучению язвенного колита и болезни Крона) и инструкции производителя (MSD, США), использование инфликсимаба не противопоказано во время беременности. В случаях наступления беременности у пациенток, получающих комбинированную терапию тиопуринами и ГИБП, рекомендуется отмена тиопуринов с целью уменьшения риска иммунносупрессии и инфекций у новорожденного [30]. Это явилось основанием для прекращения приема азатиоприна с ранних сроков беременности. В дальнейшем проводился ежемесячный контроль лабораторных маркеров воспаления, включая ФК, СРБ, биохимических и клинических лабораторных показателей, продолжалась терапия инфликсимабом по стандартной схеме. На сроке 10 недель беременности было отмечено повышение уровня ФК до 790 мкг/г при нормальных показателях СРБ и отсутствии клинических симптомов. На сроке гестации 12 недель у пациентки возникло вздутие живота, бурление, учащенный полуоформленный стул до 3-4 раз сутки с примесью крови. Инфекционные причины кишечных симптомов были исключены. При обследовании уровень ФК составил 1300 мкг/г, уровень СРБ сохранялся в пределах нормальных значений. Реактивация БК была расценена как частичная потеря ответа на ГИБП. Принимая во внимание наличие гормонорезистентности и тяжелое течение БК у пациентки в анамнезе, было принято решение об эскалации дозы инфликсимаба (сокращение интервала между введениями до 6 недель). После коррекции терапии было отмечено быстрое уменьшение выраженности клинических проявлений и постепенное снижение уровня ФК. Примечательно, что процесс нормализации уровня ФК значительно отставал от положительной динамики клинических проявлений. Учитывая высокую вероятность реактивации воспалительного процесса в кишечнике, последняя инфузия инфликсимаба была отложена на 30 недель беременности. Уровень ФК на момент последнего введения инфликсимаба составил 287 мкг/г. На сроке 38-39 недель беременности с учетом акушерских показаний (анатомически узкий таз) было проведено плановое родоразрешение путем операции кесарева сечения. Родился живой доношенный мальчик массой 3450 г, длиной 53 см. Новорожденный был оценен по шкале Апгар 8-9 баллов. В раннем послеродовом периде возобновлено введение инфликсимаба и азатиоприна. По желанию женщины лактация была медикаментозно подавлена. Данное клиническое наблюдение демонстрирует увеличение показателя ФК у беременной пациентки, опередившее появление клинических признаков активации БК на фоне частичной потери ответа на ГИБП, а также его снижение по мере сти- хания активности воспаления в кишечнике после оптимизации лечения. Таким образом, изменение уровня ФК во время беременности в данном клини- ческим случае может рассматриваться как предиктор реактивации БК и индикатор эффективности лечения.

Клиническое наблюдение 2

Пациентка М., 25 лет обратилась с жалобами на боли в левых отделах живота, учащенный жидкий стул до 5 раз в сутки с примесью крови. Согласно данным анамнеза, пациентка с 21-летнего возраста страдает язвенным колитом, тотальной формы поражения, хронического рецидивирующего течения. Во время обострений больная получала терапию глюкокортикоидами, 5-АСК, антибактериальными препаратами с хорошим эффектом. На протяжении последних 6 мес. на фоне поддерживающей терапии препаратами 5-АСК отмечалась клиническая, эндоскопическая и лабораторная ремиссия, на фоне которой наступила беременность. В связи с опасением неблагоприятных эффектов 5-АСК, самостоятельно отменила лечение со срока 4-5 недель гестации. На сроке 7 недель беременности пациентка отметила появление болей в животе, учащенный жидкий стул до 3-4 раз в сутки с примесью слизи и крови. Использовала лечение препаратами на основе лекарственных трав без клинического эффекта. Спустя три недели обратилась за медицинской помощью. При лабораторном обследовании на себя обращали внимание повышение уровня ФК до 1150 мкг/г при умеренном повышении уровня СРБ (6 мг/л), снижение уровня гемоглобина до 105 г/л и концентраций железа и ферритина. Была возобновлена терапия препаратами 5-АСК (4 г/сут.) с хорошим клиническим эффектом. Через 3 недели после начала терапии отмечено улучшение общего состояния, нормализация СРБ, снижение ФК до 750 мкг/г. Учитывая улучшение состояния, пациентка самостоятельно уменьшила дозу терапии 5-АСК до 1,5 г/сут. Спустя 2 недели отмечен возврат клинических симптомов (вздутие живота, учащенный неоформленный стул с примесью крови). Была возобновлена терапия 5-АСК в прежней дозировке с хорошим клиническим эффектом. В последующем на протяжении беременности проводился ежемесячный контроль ровня ФК. При достижении нормальных значений ФК через 2 мес. дозировка 5-АСК была снижена до поддерживающей 2 г/сут. За период дальнейшего наблюдения беременности и 6 мес. после родов сохранялась клиническая и лабораторная ремиссия ЯК. В данном клиническом наблюдении прекращение поддерживающей терапии ЯК привело к реактивации воспалительного процесса в кишечнике во время беременности. Раннее снижение лечебной дозы 5-АСК после достижения клинической ремиссии, несмотря на высокие показатели ФК, свидетельствовавшие о сохранении воспалительного процесса в кишечной стенке, повлекло за собой усиление активности ЯК и необходимость более длительной терапии высокими дозами 5-АСК. Снижение дозы 5-АСК по достижении клинической и лабораторной ремиссии с нормализацией ФК позволило поддерживать ремиссию ЯК до конца беременности и в послеродовом периоде.

ОБСУЖДЕНИЕ

Высокая диагностическая значимость ФК в отношении активности текущего воспаления в кишечнике и прогнозирования его реактивации при наличии клинической ремиссии ВЗК представляют большой практический интерес как при планировании беременности, так и для определения тактики лечения ЯК и БК при ее наступлении. Учитывая высокую информативность и неинвазивность метода определения, ФК представляет у беременных большую диагностическую ценность, чем у пациентов с ВЗК в целом. Принимая во внимание представленные данные литературы, нам представляется целесообразным включение опре- деления ФК в алгоритм ведения пациенток с ВЗК на этапе прегравидарной подготовки и во время беременности. Выявление повышенных показателей ФК при планировании беременности даже при отсутствии симптомов активного ВЗК является указанием на необходимость сохранения или оптимизации терапии заболевания и целесообразность отсроченного планирования беременности на период достижения полной ремиссии ВЗК. При наступлении беременности часто встает вопрос о прекращении и ограничении терапии ВЗК в стремлении уменьшить лекарственную нагрузку на организм беременной женщины. Однако при ВЗК это далеко не всегда оправдано. Клиническая ремиссия ЯК и БК может не отражать гистологической активности заболевания. По этой причине необоснованное прекращение терапии субклинически активного воспалительного процесса способствует развитию обострения заболевания во время беременности. В период беременности проведение эндоскопиче- ского исследования для контроля эффективности лечения ВЗК в подавляющем большинстве случаев не представляется возможным. По этой причине для контроля активности заболевания и эффективности лечения во время беременности оправданным является динамическое определение показателей ФК. Вопрос о возможности снижения доз лекарственной терапии или ее усиления у беременных следует решать с учетом не только клинической картины, но и на основании уровня ФК.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ФК является объективным и чувствительным маркером активности ВЗК во время беременности. Проведение динамического контроля ФК на этапе подготовки к зачатию и во время беременности позволяет определять наиболее благоприятный период для планирования беременности, оптими- зировать терапию в зависимости от активности воспалительного процесса в кишечной стенке и предупреждать развитие клинических рецидивов.

Успенская Ю.Б., Белогубова С.Ю. «Колопроктология. Научно-практический медицинский журнал» No 2 (64) 2018 стр. 95-102